FDA首推幼兒新冠療法,臨床數據驚人!對這類人,安慰劑效果更好?有肝損傷、腎衰竭風險!

最近FDA批准了第一款給12歲以下兒童使用的新冠藥物——瑞德西韋,這一直是一款頗有爭議的藥物。如今,隨着被給嬰幼兒使用,瑞德西韋爭議是否已經不復存在?

首款給嬰幼兒使用的新冠藥物

瑞德西韋這款藥物,原本是給12歲以上、體重40公斤以上的青少年和成人使用。4月25日,FDA擴大了瑞德西韋的授權使用範圍:出生後28天以上及體重7磅(3公斤),也就是新生兒和幼兒,都可以使用這款藥物。這是FDA批准的第一款給嬰幼兒使用的新冠治療方案[1]

FDA這一次主要授權給兩類新冠確診兒童:

  1. 住院;
  2. 未住院,但有輕中症,以及有較高風險會發展為重症乃至死亡。

事實上,在2022年以前,瑞德西韋一直僅僅應用於住院患者。而這麼快過度到批准給非住院、輕中症嬰幼兒使用,引起關注。特別是兒童——尤其是新生兒的表達方式很有限,對於身體難受的表達也不明確,所以家長和兒科醫生對於嬰幼兒是屬於輕症、中症還是有轉成重症的風險都較難判斷。另外,因為瑞德西韋存在著一定的副作用(這一點後面會提到),需要醫師監看,但是對於非住院的、又不會表達的嬰幼兒,又如何及時發現副作用呢?

瑞德西韋獲得批准的時間線

早在2020年10月22日,瑞德西韋便獲得了FDA的緊急許可,批准成年人和12歲、40公斤以上的青少年在感染新冠病毒住院時,可以使用這個藥物。

到2022年1月21號的時候,瑞德西韋獲得了2個擴大授權使用:

  • 擴大授權:12歲、40公斤以上的患者中,住院或沒有住院的輕中症患者都可以使用;
  • 批准了緊急狀態的許可:12歲以下,3.5公斤以上的少兒、幼兒也可以使用。

到2022年4月25日,瑞德西韋獲得了完整許可,允許28天、3公斤以上嬰幼兒、青少年,無論是住院還是非住院輕中症者都可以使用。

瑞德西韋兒童臨床試驗數據驚人

爲了獲得FDA的授權許可,吉利德公司發表了一份臨床試驗數據,這個臨床試驗叫CARAVAN,這個臨床試驗是由不同國家的研究中心共同完成的[2]

與具有很多雙盲、對照組的試驗不同,這個臨床試驗在設計上非常簡單——沒有對照組。此外,參與試驗的兒童總共也只有53人。

試驗發現,在這麽小的一個人群中,總體上有72%的兒童遭遇了各種不良事件,比如氣短、發疹;有將近21%的兒童出現了嚴重的不良事件,其中還包括3例死亡——雖然研究報告強調,並不認為嚴重不良事件跟藥物有直接關係,而死亡則是由其它疾病造成的。

可是臨床試驗期間,受試兒童是不能夠同時接受其它藥物的。如果不是因為瑞德西韋,是什麽引起21%兒童身上出現嚴重不良事件呢?如果不能基於這些問題給予合理的解釋,而只是簡單否定,無法令人相信這些嚴重不良事件與藥物無關。

此外,由於試驗人數太少,試驗無法分組按照每公斤5毫克和每公斤1毫克的藥量區分做對照試驗,以分析減少藥物劑量是否能降低對兒童的傷害,而這些問題本來都是應該被基本考慮到的。這次批准瑞德西韋的嬰幼兒藥物劑量與體重比例是每公斤體重5毫克,與成人比例相同。

綜上所述,吉利德公司的這個臨床試驗過於簡單,似有敷衍之嫌。

瑞德西韋療效試驗結論可疑?對重症效果不如安慰劑

瑞德西韋一直被強調對早期患者的治療康復效果較好。

發表於《新英格蘭醫學雜誌》(The New England Journal of Medicine)的一份瑞德西韋臨床實驗報告研究了瑞德西韋對於新冠的療效。該實驗的參與人數不大;也不包含18歲以下的人群,沒有青少年或者幼兒的臨床試驗數據[3]

這個實驗發現,瑞德西韋對於重症的有效率是非常有限的:

  • 在呼吸困難,需要機械吸氧——既非創傷性呼吸輔助的情況下,和對照組的安慰劑相比,瑞德西韋的康復率只是略微好一點,比例是1:1.09;
  • 需要上呼吸機的情況下,瑞德西韋跟安慰劑相比效果甚至略低。

由此可見瑞德西韋對於重症患者沒有明確效果。因此,就算瑞德西韋獲得了FDA完整許可,主要強調的還是該藥物對治療早期患者的療效。

刊登于《新英格蘭醫學雜志》上的另一個關於瑞德西韋療效的PINETREE臨床實驗,這個實驗的對象包含了18歲以下的青少年——但僅僅有8人,而且似乎仍不包含12嵗以下的兒童[4]

PINETREE實驗的結論是「瑞德西韋可以避免住院和死亡,有效率高達87%」——這個數據怎麼得出的呢?這一數據僅來源於60歲以上的長者,而且報告的結論里也沒有強調藥物針對60歲以上的人才有比較好的療效。

此外,整個的實驗組和對照組中都沒有任何人死亡,那麽,我們要如何得出得出瑞德西韋可以防死亡的結論呢?

可見這份報告的標題雖然吸引眼球,結論從科學的角度來看卻並不嚴謹,會誤導大眾。

以上的兩個臨床試驗是瑞德西韋取得FDA許可的最主要依據,卻都不包含12歲以下的兒童的數據。

而事實上Omicron對兒童的危害很小,嬰兒因為感染Omicron而死亡的的概率非常低。

副作用包括韋嚴重腎衰竭風險

過去,有關瑞德西韋的爭議聚焦點,主要是副作用的問題。

瑞德西韋現在的藥品名叫VEKLURY。吉利德公司在2022年4月,獲得FDA完全批准的當月,發布了一份患者信息(Patient Information),其中提到:在使用瑞德西韋前,如果有肝臟問題或腎臟問題的,要提前告知醫師,同時列出了瑞德西韋的2大嚴重副作用[5]:

  • 過敏反應:
    • 影響心率;
    • 皮疹、發燒、噁心、氣短;
    • 唇面、喉嚨腫脹或顫抖;
  • 肝酶增高——肝功能損傷跡象

吉利德公司發佈的報告中提到,使用藥物後出現肝酶增高的現象可能肝臟功能受損的跡象,而且這種現象是常見的。世界衛生組織在2020年11月的時候提出過不建議使用瑞德西韋來治療新冠,因爲肝功能損傷這一嚴重的副作用發生的概率是比較高的,差不多接近10%,這一高比例的嚴重的副作用對醫學界來說是很難接受的,這也是很多國家質疑大面積推廣使用瑞德西韋的原因。

除了肝功能受損的副作用,也有不少與瑞德西韋相關的急性腎衰竭和腎臟損傷的報告。

發表於《臨床藥理學與治療學》(Clinical Pharmacology & Therapeutics)雜誌上的一份研究對世界衛生組織的藥品統計系統中的不良反應數據進行了一個比較全面的分析[6],分析了138例急性腎衰竭報告,發現:伴隨着急性腎衰竭,患者身上還同時出現了很多其它的不良反應,包括低血糖,缺氧,呼吸困難,還有多器官功能衰竭障礙等等。

將瑞德西韋跟其它的常用的新冠治療藥物,包括了一些抗病毒的藥物、單克隆抗體治療方案或者是羥氯奎進行比較後發現,使用瑞德西韋治療帶來的腎衰竭的風險比其他藥物要高20倍。

在有關腎損傷的不良事件中,除了急性腎衰竭之外還有其它比較嚴重的長期症狀,比如腎損傷和慢性腎衰竭,雖然概率不是很高,卻是很嚴重的情況。

此外,瑞德西韋對還存在傷害心臟的風險,包括造成心臟驟停、低血壓、心動過慢[7]

發表於《臨床與轉化科學期刊》(Clinical and Translational Science)的研究中,實驗人員還做了一個體外試驗,將不同劑量的瑞德西韋加入體外培植的心臟肌細胞內,發現心臟肌細胞受到的損害跟瑞德西韋的劑量呈線性關係[7]。這説明藥物的劑量非常重要,如果簡單地按照成年人的比例為兒童用藥,可能會使兒童的心臟承受很大的風險。

另外,大家也比較關心瑞德西韋對胎兒、新生兒、幼兒,以及母乳的毒理性分析和研究。吉利德公司在患者信息中也提到:不確定瑞德西韋是否會傷害胎兒,也不確定藥物是否會進入母乳。一般情況下,藥物在進行人體試驗前,要先完成動物試驗,比如用幼小的靈長類動物做試驗,觀察藥物對它們的發育有沒有傷害。但是瑞德西韋沒有完整經過這些實驗。

目前有關瑞德西韋副作用的爭議似乎都被忽略,而FDA已經授權給28天以上的嬰幼兒使用這款藥物,我認爲這會帶來很大的風險。

參考資料

1. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Approves First COVID-19 Treatment for Young Children

2. Phase 2/3 Interim Data Evaluating the Safety, Tolerability and Clinical Outcomes of Veklury® (Remdesivir) in Pediatric Patients With COVID-19 Presented at CROI 2022

3. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report

4. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients

5. PATIENT INFORMATION

6. Remdesivir and Acute Renal Failure: A Potential Safety Signal From Disproportionality Analysis of the WHO Safety Database

7. Cardiovascular events and safety outcomes associated with remdesivir using a World Health Organization international pharmacovigilance database

美國病毒學專家

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