為何藥物的研發困難重重,原因有哪些?輝瑞、默克、羅氏三大公司研發口服藥物的情況又是如何?請看董宇紅博士的詳細講解。
藥物研發超難?
Jojo:輝瑞公司本週一宣布,已經開始對口服抗新冠病毒藥物進行中後期研究,這款新冠口服藥被稱為是第一個針對新冠病毒設計的藥。所以想請教董博士,這款受到萬眾期待的口服藥物,效果會是如何呢?
董宇紅博士:除了已知眾多疫苗的開發、還有現有的抗病毒療法外。其實製藥企業現在研發的重點是開發有效的小分子抗病毒藥物,預防重症,進而降低死亡率,幫助人們更好的控制疫情。
從2003年SARS剛出來的時候,人們就意識到應該儲備一些通用的抗病毒藥物。因為藥物不像超市的商品一樣垂手可得。其實任何一個藥物從開始研發到臨床上的人體試驗,整個過程可能需要10年。從找到一個標志物,再尋找與這個標志物的藥物候選物結合上,需要經過一系列漫長的細胞和動物的各種實驗過程。
當時SARS(非典)剛起來的時候,人們意識到應該儲備這些東西。但人們的動力隨SARS的消退而去。2012年MERS出來時,又是一個警告,但人們卻依然故我,加上疫情侷限在小範圍,所以依然沒有去重視這個問題。直到去年新冠史無前例的出場了,造成从未有过的巨大傷害和打擊,再次震驚了人們。
其實在去年年初,製藥公司的科學家們就找有什麼樣的候選物,但貨架幾乎是空。 這張圖是最近在《自然》雜誌上有一篇文章,講述了現在的抗病毒藥。人們在倉庫裡面到處找東西,結果發現都是空的,爬著樓梯也找不到。

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Jojo:現在非常急需藥物,為何研發一個藥物那麽困難?難找的原因是什麼?
董宇紅博士:不是人們不想找,是研發小分子抗病毒藥難度非常大。主要有這麼幾個原因:

1.病毒在細胞內,很難只殺病毒,不破壞細胞。
病毒不像細菌是微米級。病毒是納米級的,它鑽到我們的細胞裡,跟細胞融成一片。如同打仗一樣,敵人跑到自己的隊伍裡了,那該往哪進攻?病毒的寄生特點是像一個寄生物附著在人體正常的細胞裡,因此我們很難找到一個有效的、只針對病毒而不針對人體細胞的一些靶點,而靶點不像抗菌藥那麼多,非常少,很難找。
2.病毒複製速度快,典型新冠患者,至少每天身體產生100萬個病毒粒子。
病毒每日快速的產生,指數級和量級的上升那將是難以估計的數量。就算我們有有效的抗病毒藥,但要對付眾多的病毒,藥物的濃度不足以起到作用,這個武器也跟不上。所以藥物要有效,特異性的針對病毒,還得有高濃度作用,能夠進入細胞裡將病毒滅掉。但是光一個抗病毒藥物的作用還不夠,我們人體的免疫系統必須跟上,經由雙方的協同作用,才能把病毒控制住。
3.病毒變種速度快
RNA病毒是變異最快的病毒,尤其是新冠病毒。變異得越快就越容易產生耐藥現象。小分子抗病毒藥開發時間長了,就會出現耐藥。這是開發中的一個瓶頸,被譽為製藥業的珠穆朗瑪峰,大家都想去攀登,雖然很難克服,但大家依然不斷嘗試。
去年製藥公司的專家們,把家裡的抗病毒候選物都拿來清點,一個個的拿去試。卻只有一個倖存者–瑞德西韋,它是最早用於治療埃博拉病毒的候選物,後來發現它能降低新冠病毒重病率,使病人康復率增加。
但瑞德西韋缺點是價格昂貴,難以製造,而且必須靜脈注射,所以現在幾乎是沒有選擇的。因此,現在開發口服的抗病毒藥物,成了各大制藥公司的重中之重。
三大抗病毒新冠口服藥——輝瑞、默克、羅氏

首先是輝瑞公司的。他們專門針對新冠病毒直接研發的新藥,原理是蛋白酶抑制劑。我們知道病毒是很簡單的生物,主要是基因和蛋白質兩種結構組成的兩種成分。蛋白酶能夠把病毒的原料——蛋白質切割成有功能的片段。
比方說,我們做衣服,需要拿剪刀將它裁剪成不同部位,然後將它縫製起來。這個蛋白酶就起到剪刀的作用,把原料的蛋白質剪成不同的片子,組裝起來成為這個病毒。所以若將蛋白酶抑制住,病毒就組裝不起來了。聽起來效果很激動人心,但是這個藥物目前只做到三期臨床研究。
三期臨床研究是說,假設在公共場所接觸到新冠病毒的感染者,馬上讓他吃藥,看能否起到保護作用,目前是與利托那韋聯合用藥的情況。利托那韋原來用於抗艾滋病,然後再跟安慰劑比。這個數據要到今年的第四季度12月底才能全數收回,收集之後還要經過一兩個月的分析,可能到明年年初報告才能出來,這是輝瑞的情況。
另外還有兩個藥物,分別是默克的莫納皮拉韋和羅氏的AT-527。默克是老藥新用,它原來是用於抗流感病毒,原理是一個核苷類似物,作用在於基因複製這個環節。
比方說我們用樂高搭一個長城,用積木搭長城的過程中,每個位置都要放一個正確的插件。嚴格要求插件的大小、規格、形狀要,才能將長城搭建出來。而這些核苷類似物就是一個錯誤的插件,用以假亂真的作用讓它死掉。
默克公司在雪雕的動物模型中,發現它能阻止傳播,並且在臨床已經做完了臨床二期的研究,發表於一個預印網站上,但沒有正式發表。
病毒五天內被壓制?
預印網上的數據是在輕中症的患者中給安慰劑組。而莫納皮拉韋有三個劑量組,從200、400到800。第一天,紅色區域代表檢測出病毒的人數在40%左右。來到第三天,800毫克這個劑量組,居然將至2%。到了第五天,這個400毫克和800毫克劑量組,兩者都轉為陰性,說明藥物明顯的抑制住病毒複製的作用。

在安慰劑組的部分,第五天出現較低數據。但是用了抗病毒藥物之後,它降得更低了,所以它能縮短病毒複製時間,抑制病毒或縮短帶毒者的時間,能夠幫助控制疫情。只要帶毒的時間短傳播少,人就好得快。所以在二期的數據是較正面的,耐受性也好。
另外,現在進行中的三期研究,是針對降低住院率及死亡率的臨床研究。數據從今年下半年到明年年初期間才能出來。
在羅氏部分的藥物,最早是從一個Atea生物製藥公司買過來的,所以他有兩個編號,一個是AT,另一個Ro是羅氏的編號。同樣是老藥,原來是抗丙肝和一個舊的抗病毒藥,也是一個核苷類似物,但是它跟以假亂真插件的類型不一樣,是另外一種核苷類似物。
在針對住院患者中,二期的研究顯示有效降低病毒數量,但沒有看到文章發表。現在進行的三期研究是針對輕重症,非重要患者的效果觀察。如果輕重症患者能夠降低重症的發生率和住院率,醫療系統負擔會降低。
整體開發中走在前端的,較有希望的這幾種口服的小分子抗病毒藥就為大家梳理到這兒,我們也翹首以盼他們新數據的發表。
🎯數據來源:
[1]《自然》雜誌:The race for antiviral drugs to beat COVID — and the next pandemic
[2]醫學預印平台:Molnupiravir, an Oral Antiviral Treatment for COVID-19