為何藥物的研發困難重重，原因有哪些？輝瑞、默克、羅氏三大公司研發口服藥物的情況又是如何？請看董宇紅博士的詳細講解。
藥物研發超難？
Jojo：輝瑞公司本週一宣布，已經開始對口服抗新冠病毒藥物進行中後期研究，這款新冠口服藥被稱為是第一個針對新冠病毒設計的藥。所以想請教董博士，這款受到萬眾期待的口服藥物，效果會是如何呢？
董宇紅博士：除了已知眾多疫苗的開發、還有現有的抗病毒療法外。其實製藥企業現在研發的重點是開發有效的小分子抗病毒藥物，預防重症，進而降低死亡率，幫助人們更好的控制疫情。
從2003年SARS剛出來的時候，人們就意識到應該儲備一些通用的抗病毒藥物。因為藥物不像超市的商品一樣垂手可得。其實任何一個藥物從開始研發到臨床上的人體試驗，整個過程可能需要10年。從找到一個標志物，再尋找與這個標志物的藥物候選物結合上，需要經過一系列漫長的細胞和動物的各種實驗過程。
當時SARS（非典）剛起來的時候，人們意識到應該儲備這些東西。但人們的動力隨SARS的消退而去。2012年MERS出來時，又是一個警告，但人們卻依然故我，加上疫情侷限在小範圍，所以依然沒有去重視這個問題。直到去年新冠史無前例的出場了，造成从未有过的巨大傷害和打擊，再次震驚了人們。
其實在去年年初，製藥公司的科學家們就找有什麼樣的候選物，但貨架幾乎是空。 這張圖是最近在《自然》雜誌上有一篇文章，講述了現在的抗病毒藥。人們在倉庫裡面到處找東西，結果發現都是空的，爬著樓梯也找不到。
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Jojo：現在非常急需藥物，為何研發一個藥物那麽困難？難找的原因是什麼？
董宇紅博士：不是人們不想找，是研發小分子抗病毒藥難度非常大。主要有這麼幾個原因：
1.病毒在細胞內，很難只殺病毒，不破壞細胞。
病毒不像細菌是微米級。病毒是納米級的，它鑽到我們的細胞裡，跟細胞融成一片。如同打仗一樣，敵人跑到自己的隊伍裡了，那該往哪進攻？病毒的寄生特點是像一個寄生物附著在人體正常的細胞裡，因此我們很難找到一個有效的、只針對病毒而不針對人體細胞的一些靶點，而靶點不像抗菌藥那麼多，非常少，很難找。
2.病毒複製速度快，典型新冠患者，至少每天身體產生100萬個病毒粒子。
病毒每日快速的產生，指數級和量級的上升那將是難以估計的數量。就算我們有有效的抗病毒藥，但要對付眾多的病毒，藥物的濃度不足以起到作用，這個武器也跟不上。所以藥物要有效，特異性的針對病毒，還得有高濃度作用，能夠進入細胞裡將病毒滅掉。但是光一個抗病毒藥物的作用還不夠，我們人體的免疫系統必須跟上，經由雙方的協同作用，才能把病毒控制住。
3.病毒變種速度快
RNA病毒是變異最快的病毒，尤其是新冠病毒。變異得越快就越容易產生耐藥現象。小分子抗病毒藥開發時間長了，就會出現耐藥。這是開發中的一個瓶頸，被譽為製藥業的珠穆朗瑪峰，大家都想去攀登，雖然很難克服，但大家依然不斷嘗試。
去年製藥公司的專家們，把家裡的抗病毒候選物都拿來清點，一個個的拿去試。卻只有一個倖存者–瑞德西韋，它是最早用於治療埃博拉病毒的候選物，後來發現它能降低新冠病毒重病率，使病人康復率增加。
但瑞德西韋缺點是價格昂貴，難以製造，而且必須靜脈注射，所以現在幾乎是沒有選擇的。因此，現在開發口服的抗病毒藥物，成了各大制藥公司的重中之重。
三大抗病毒新冠口服藥——輝瑞、默克、羅氏
首先是輝瑞公司的。他們專門針對新冠病毒直接研發的新藥，原理是蛋白酶抑制劑。我們知道病毒是很簡單的生物，主要是基因和蛋白質兩種結構組成的兩種成分。蛋白酶能夠把病毒的原料——蛋白質切割成有功能的片段。
比方說，我們做衣服，需要拿剪刀將它裁剪成不同部位，然後將它縫製起來。這個蛋白酶就起到剪刀的作用，把原料的蛋白質剪成不同的片子，組裝起來成為這個病毒。所以若將蛋白酶抑制住，病毒就組裝不起來了。聽起來效果很激動人心，但是這個藥物目前只做到三期臨床研究。
三期臨床研究是說，假設在公共場所接觸到新冠病毒的感染者，馬上讓他吃藥，看能否起到保護作用，目前是與利托那韋聯合用藥的情況。利托那韋原來用於抗艾滋病，然後再跟安慰劑比。這個數據要到今年的第四季度12月底才能全數收回，收集之後還要經過一兩個月的分析，可能到明年年初報告才能出來，這是輝瑞的情況。
另外還有兩個藥物，分別是默克的莫納皮拉韋和羅氏的AT-527。默克是老藥新用，它原來是用於抗流感病毒，原理是一個核苷類似物，作用在於基因複製這個環節。
比方說我們用樂高搭一個長城，用積木搭長城的過程中，每個位置都要放一個正確的插件。嚴格要求插件的大小、規格、形狀要，才能將長城搭建出來。而這些核苷類似物就是一個錯誤的插件，用以假亂真的作用讓它死掉。
默克公司在雪雕的動物模型中，發現它能阻止傳播，並且在臨床已經做完了臨床二期的研究，發表於一個預印網站上，但沒有正式發表。
病毒五天內被壓制？
預印網上的數據是在輕中症的患者中給安慰劑組。而莫納皮拉韋有三個劑量組，從200、400到800。第一天，紅色區域代表檢測出病毒的人數在40%左右。來到第三天，800毫克這個劑量組，居然將至2%。到了第五天，這個400毫克和800毫克劑量組，兩者都轉為陰性，說明藥物明顯的抑制住病毒複製的作用。
在安慰劑組的部分，第五天出現較低數據。但是用了抗病毒藥物之後，它降得更低了，所以它能縮短病毒複製時間，抑制病毒或縮短帶毒者的時間，能夠幫助控制疫情。只要帶毒的時間短傳播少，人就好得快。所以在二期的數據是較正面的，耐受性也好。
另外，現在進行中的三期研究，是針對降低住院率及死亡率的臨床研究。數據從今年下半年到明年年初期間才能出來。
在羅氏部分的藥物,最早是從一個Atea生物製藥公司買過來的，所以他有兩個編號，一個是AT，另一個Ro是羅氏的編號。同樣是老藥，原來是抗丙肝和一個舊的抗病毒藥，也是一個核苷類似物，但是它跟以假亂真插件的類型不一樣，是另外一種核苷類似物。
在針對住院患者中，二期的研究顯示有效降低病毒數量，但沒有看到文章發表。現在進行的三期研究是針對輕重症，非重要患者的效果觀察。如果輕重症患者能夠降低重症的發生率和住院率，醫療系統負擔會降低。
整體開發中走在前端的，較有希望的這幾種口服的小分子抗病毒藥就為大家梳理到這兒，我們也翹首以盼他們新數據的發表。
🎯數據來源：
[1]《自然》雜誌：The race for antiviral drugs to beat COVID — and the next pandemic
[2]醫學預印平台：Molnupiravir, an Oral Antiviral Treatment for COVID-19
